頂級國際科學盛會AACR（美國癌癥研究協會）2023年會已于上周在美國佛羅里達州奧蘭多落下帷幕。除6項研究被收錄壁報展示環節以外，先聲再明首席科學官Tamas Oravecz 博士、副總裁李正濤博士應邀雙雙登臺做口頭報告，代表團隊分享了兩款抗腫瘤創新分子的臨床前數據，也向全球科學界展示了先聲再明的創新研發實力。
對抗抑制性免疫微環境，或可讓PD-1更有效
以免疫檢查點為代表的腫瘤免疫療法為許多晚期癌癥治療創造了奇跡，然而仍有大量患者未能受益。全球研究人員不斷探索新的靶點，以及逆轉腫瘤微環境 (TME) 中的免疫抑制，力爭讓抗腫瘤免疫治療作用更強大，更持久。其中，CBL-b就是一個值得探索的分子。
先聲再明首席科學官Tamas Oravecz 博士在2023年AACR年會Immune Checkpoints at Tumor Beds（腫瘤床部位的免疫檢查點）會場，介紹了公司自研的新型Cbl-b抑制劑相關研究數據。
E3泛素連接酶Cbl-b（Casitas B細胞淋巴瘤蛋白b）在多種免疫細胞內表達，通過促進泛素化作用，導致下游信號蛋白(如Vav1, PLCγ)降解，負向調節免疫功能。Cbl-b敲除的小鼠對移植瘤具有抵抗性。Cbl-b有望成為一種新型細胞內免疫檢查點藥物靶點。
先聲再明對一組自研的Cbl-b抑制劑新型分子進行了臨床前鑒定，進一步確定了若干高親和力分子，其對CBL-b的選擇性比c-CBL高10倍，能夠強力抑制Cbl-b。
在不同細胞系（Jurkat T細胞、小鼠脾細胞、人類外周血單核細胞等）體外研究中，這些CBL-b抑制劑能顯著提升免疫細胞的激活，同時增強了白介素2（IL-2）的分泌，以及引發了多種細胞因子反應。RNA測序分析顯示，Cbl-b抑制劑上調了多種免疫相關基因并增強了抗腫瘤免疫反應。而前列腺素E2（PGE2）引起的免疫抑制性反應可被CBL-b抑制劑阻斷，提示CBL-b抑制劑對免疫抑制性微環境有對抗作用。
在動物體內研究中，同樣觀察到CBL-b抑制劑提升小鼠的IL-2和γ干擾素水平，以及對腫瘤生長的抑制作用，并且與PD-1抑制劑具有協同效應。相關結果表明，這一組新型分子有成為抗腫瘤治療候選新藥的潛力，值得進一步探索。
合成致死通路的新型蛋白降解劑
細胞中存在某些特定的配對基因（或蛋白），任何一個單獨失活都不影響細胞生存，但兩個都突變則導致死亡。這就是當前熱門的抗腫瘤研發思路——合成致死。
先聲再明副總裁李正濤博士在AACR的Innovative therapeutic approach（創新療法）會場口頭報告了公司自研的合成致死通路新分子——SMARCA2蛋白降解劑SCR-9140的臨床前數據。
該分子的作用機制涉及了對細胞染色質重塑和DNA修復極為重要的蛋白復合物SWI/SNF，其催化功能由兩個ATP酶—— SMARCA2 或SMARCA4承擔。不少惡性腫瘤會發生SMARCA4缺失突變，而大多數健康細胞不具有這種突變，因此SMARCA2成為此類腫瘤的合成致死靶點，即抑制SMARCA2有望精準殺死SMARCA4缺失的腫瘤細胞，但對正常細胞傷害較小。
體外研究顯示，SCR-9140對SMARCA2的選擇性相比SMARCA4的選擇性高100倍，并在4小時內可以快速降解超過90%的SMARCA2蛋白。這種選擇性降解能力在小鼠、狗、猴和人類細胞系（PBMC）中都得到了驗證。而在具有SMARCA4缺失的多種惡性腫瘤細胞系中，SCR-9140有效降解SMARCA2的同時對細胞增殖有顯著抑制作用。此外，SCR-9140 對 WI-38（人肺成纖維細胞）、THLE-2（人肝細胞）和人 PBMC 等非惡性細胞表現出弱細胞毒性，使其具有更大的治療窗口。
在體內移植瘤模型研究中顯示，SCR-9140 有效抑制非小細胞肺癌的腫瘤生長，并且與 SMARCA2 的降解密切相關。相關劑量并未影響動物體重，提示其安全性較好。綜合而言，SCR-9140在體外和體內均顯示出高效的SMARCA2選擇性降解力，以及誘導 SMARCA4 缺失細胞的合成致死能力，而對正常細胞較為安全。
先聲再明是先聲藥業集團旗下專注于抗腫瘤創新藥研發、生產和商業化的生物醫藥公司，2023年起獨立運營，致力于以突破性治療手段, 解決中國乃至全球腫瘤領域巨大的未滿足臨床需求。再明著力打造高價值創新研發管線，已上市產品組合包含科賽拉®、恩度®、恩維達®三款全球創新藥，正創造業績快速增長曲線。再明與全球合作伙伴的協同創新，為臨床提供更有效的治療手段，讓更多腫瘤患者再次看到生存的光明。媒體聯絡：pr@zaiming.com先聲藥業（2096.HK）是一家創新與研發驅動的制藥公司，擁有“神經與腫瘤藥物研發全國重點實驗室”。公司重點聚焦腫瘤、神經系統、自身免疫及抗感染領域，同時積極前瞻性布局未來有重大臨床需求的疾病領域，致力于讓患者早日用上更有效藥物。公司以自主研發及協同創新雙輪驅動，與多家創新企業、科研院校建立戰略合作伙伴關系。